Katherine Watson (Roberts) wyjeżdża z Kalifornii, aby w Nowej Anglii w Wellesley College nauczać historii sztuki. Jest jesień 1953 roku. Katherine oczekuje, że jej studentki, najlepsze w całym kraju, wykorzystają możliwości, jakie zostały im dane w trudnych powojennych czasach.
Wkrótce po przyjeździe, Katherine odkrywa, że środowisko w prestiżowej instytucji opanowane jest przez konformistów. Wg jednej z nauczycielek, Nancy Abbey (Marcia Gay Harden), pierścionek zaręczynowy na palcu młodej kobiety dużo więcej znaczy niż dobre wykształcenie. Kiedy Katherine zachęca swoje studentki do niezależnego myślenia, odczuwa niechęć konserwatywnych kręgów, w tym jednej ze studentek Betty Warren (Dunst). Betty, która niedawno wyszła za mąż, staje się zaciekłą przeciwniczką Katherine, kiedy ta przekonuje jej najlepszą przyjaciółkę, Joan Brandwyn (Stiles), do rozpoczęcia studiów prawniczych w Yale, mimo tego że Joan czeka na oświadczyny swojego chłopaka. Dla bystrej i prowokacyjnej Giselle Levy (Gyllenhaal), Katherine staje się tak bardzo jej potrzebnym przykładem i mentorem. Słodka i nieśmiała Connie Baker (Goodwin) także znajduje odwagę, aby wziąć przykład z Katherine i pokonać własne wątpliwości.
W świecie, który zdecydował za nie jak żyć, Katherine uczy je jak niezależnie myśleć. Poprzez próby swoich studentek pragnących odnaleźć swoją drogę w życiu, także Katherine odkrywa nowe elementy we własnym życiu.

Rok 1953. Katherine Watson zaczyna nauczać w Wellesley College historii sztuki. Młoda nauczycielka oczekuje, że spotka tu pełne ambicji młode kobiety. Rozczarowuje się jednak, ponieważ ambicje jej podopiecznych kończą się na małżeństwie i prowadzeniu domu. Katherine stara się im uświadomić ich możliwości, jakie daje im prestiżowa szkoła. Nie wszystkim się jednak podoba sposób, w jaki gwałci tradycje, w które ślepo wierzą młode kobiety.

1953 rok. Do Wellesley College, elitarnej szkoły żeńskiej, przyjeżdża nowa nauczycielka historii sztuki, Katherine Watson (Julia Roberts). Młoda, pełna ideałów kobieta, wielbicielka PicassoPicassa i Pollocka, pragnie przekazać swoim wychowankom wiedzę i nauczyć je twórczego spojrzenia na sztukę. Jej entuzjazm szybko zostaje wystawiony na próbę, gdy okazuje się, że dla jej uczennic obrączka na palcu więcej znaczy niż tytuł naukowy. Katherine stara się poszerzyć horyzonty intelektualne dziewcząt, ale napotyka opór środowiska.

'Uśmiecha się, ale czy jest szczęśliwa....? Uśmiech Mony Lizy to film o nauczycielce Katherine Watson (Julia Roberts), która próbuje zwalczyć i obalić stereotypy jednocześnie w nie wierząc. Uświadamia swoje najlepsze w całym kraju uczennice, że pierścionek na ręku dziewczyny nie jest wart więcej niż jej własny wybór - studia. Chce, aby dziewczyny były niezależne, miały własne zdanie i nie musiały polegać na swoich mężach. Katherine ma trudne zadanie gdyż większość osób jest przeciw niej, nie ma w nikim oparcia. Jedną z jej przeciwniczek jest studentka 'Betty' (Kirsten Dunst), młoda mężatka, która przechodzi niepowodzenia w swym związku. Odgrywając się na przyjaciółkach oraz nauczycielce wyrzuca im to, czego tak naprawdę sama nie doznała, czyli miłości.

Julia Roberts wystąpiła na czele wspaniałej obsady, wśród której znalazły się: Kirsten Dunst, Julia Stiles, Maggie Gyllenhaal i Marcia Gay Harden. "Uśmiech Mony Lizy" to zabawny, pogodny i inspirujący film o nauczycielce historii sztuki, która potrafi wiele powiedzieć o życiu, ale sama musi się sporo dowiedzieć o miłości.